儿童难治性癫痫（Drug-Resistant Epilepsy in Children）是儿童神经系统疾病中最具挑战性的领域之一。长期癫痫发作或癫痫发作频率高给患儿认知 、记忆、生活质量
、社会心理、生长发育带来严重的影响
，更是无数家庭难以承受之痛 。即便抗癫痫发作的药物更新迭代，在儿童群体中 ，仍有20%-30%的癫痫患者最终发展为药物难治性
。当药物无法有效控制孩子的癫痫发作时
，家庭往往陷入焦虑与无助。本文将从多角度科学地解析儿童难治性癫痫的病因 、诊断与治疗进展，并提供实用建议 ，帮助家长走出困境 。

一
、什么是难治性癫痫？

目前药物难治性癫痫的定义仍沿用国际抗癫痫联盟（ILAE）2010年的定义
，指的是应用正确选择且能耐受的2种抗癫痫发作药，仍未能达到持续无发作
。这类患儿的脑部常存在结构性或功能性异常 ，例如皮质发育畸形、基因突变或代谢缺陷等。更通俗地讲
，要诊断难治性癫痫需满足以下条件：

两种及以上抗癫痫发作药物（ASM）规范治疗失败：强调2种药物，可以是单药 ，也可以联合用药，用药方案需合理
，药物需足剂量 、足疗程使用；

未能达到持续无发作：药物治疗过程中出现任何形式的发作（包括患者自己感觉得到，家属看不出来的发作） ，或者因为缺少睡眠
、发热等原因诱发的发作
，均视为未能达到持续无发作 。

排除“假性难治
”可能：如误诊（非癫痫性发作）、用药依从性差 、药物选择不当等。

二
、为什么孩子会患上难治性癫痫？

1.遗传因素：从突触性疾病到通道病

近年来，基因检测技术的进步揭示了难治性癫痫的深层原因
。

①部分基因影响突触蛋白 ，例如：DMN1、STXBP1 、STX1B等
，均可造成严重的难治性癫痫，如婴儿痉挛。

②离子通道病相关的基因 ，例如：SCN1A基因突变（Na+通道）：部分SCN1A基因导致Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛癫痫）
，患儿对钠通道阻滞剂（如卡马西平）可能加重发作；KCNQ2/3通道异常（K+通道）：与良性家族性新生儿惊厥相关，通常药物治疗效果好 ，但部分患儿可能进展为耐药性发作 。

③其他的基因
，例如：TSC1/TSC2基因突变：影响mTOR通路，导致结节性硬化症 ，相当一部分患者发展为药物难治性癫痫，可以用雷帕霉素及类似物治疗
，部分患者需要通过外科手术的方法来治疗；CDKL5基因缺陷：可引发早发性癫痫性脑病，伴有严重发育迟缓
。

2.结构性异常：大脑的“隐形伤痕”

常见的结构性异常包括：

局灶性皮质发育不良（FCD）：大脑皮层神经元排列紊乱 ，形成异常放电网络。

图为2岁男孩
，右侧盖区FCD病变，手术切除后癫痫无发作

海马硬化：颞叶癫痫的常见病因 ，手术切除可能根治 。

图中箭头为1.5岁女孩左侧海马硬化
，手术切除后无发作

结节性硬化症（TSC）：mTOR信号通路异常导致脑内多发结节，引发顽固性痉挛或局灶性癫痫 ，同时大部分患者存在基因异常
，需要通过外科手段来治疗
。

图为11岁女孩结节性硬化症，室管膜下巨细胞星形细胞瘤（上图）及右额皮层结节（下左
、下右图） ，2期手术后癫痫无发作

巨脑回畸形：一种神经元移行异常性疾病
，脑回宽大扁平,脑沟浅小,均匀的脑皮质增厚,脑白质减少。巨脑回畸形导致的癫痫多数是难治性的，如果影响局部 ，则可手术切除；但巨脑回畸形也可以是双侧或者全脑的，则可采取胼胝体切开、迷走神经刺激 、生酮饮食等方法治疗 。

图为9岁女孩
，双侧后头部巨脑回畸形，成串痉挛发作 ，胼胝体切开术后无发作

3.代谢与免疫机制：被忽视的“幕后推手 ”

线粒体脑病：如MELAS综合征、Leigh综合征
，能量代谢障碍触发癫痫持续状态；

自身免疫性脑炎：抗NMDA受体抗体攻击神经元，导致急性发作与精神行为异常
。

4.年龄依赖性：儿童大脑的特殊性

儿童大脑处于高速发育期 ，神经元兴奋性较高
，异常放电易泛化。例如婴儿痉挛症（West综合征）的“点头发作
”，若未在1岁内控制 ，可能遗留永久性认知损伤；LGS综合征则多见于2-4岁儿童起病
，可以有多种形式的发作，极大地损伤大脑 ，造成认知功能明显受损 。

5.治疗延误：时间就是大脑

研究表明
，早期规范治疗可降低难治风险
。若首次发作后未及时干预，反复癫痫活动可能导致“癫痫性脑病” ，形成恶性循环。

三
、精准诊断与多模态评估：突破困境

1.视频脑电图（VEEG）：“捕捉 ”发作的黄金标准

长程监测（≥24小时，可以监测到3-7天）可记录发作时的症状表现、发作期的脑电模式
，帮助定位致痫灶 。例如，额叶癫痫常表现为突发性强直姿势 ，伴额区为主的脑电节律性快波。

2.高分辨率MRI：寻找“致痫病灶
”

3T薄层（层厚＜1mm）扫描的头颅MRI联合特殊序列（如FLAIR 、SWI
、QSM）可识别微小病变
。例如
，FCD II型在MRI上可能表现为“皮质增厚-白质信号异常-灰白质分界模糊”三联征。

图中红色圆圈内显示右侧前颞FCD病变

3.功能影像学：PET与SPECT的互补价值

18F-FDG PET：显示发作间期低代谢区域，偶尔也可以抓到发作期的高代谢 ，可辅助定位致痫区
，灵敏度达到85-93% 。

图中箭头所示FDG-PET，发作间期低代谢

发作期SPECT：对比发作期与间期血流变化 ，灵敏度高达90%
。

4.基因与代谢筛查：破解“无病灶 ”难题

对MRI阴性患儿
，全外显子测序（WES）可发现致病性变异；血尿代谢筛查则能诊断苯丙酮尿症、维生素B6依赖症 、葡萄糖转运体缺陷等可治性疾病。

四
、治疗革命：从药物到手术的多元策略

1.药物治疗：个体化选择与联合方案

现有的研究数据表明，未经治疗的癫痫患者使用第一种单药治疗后有47%能达到无发作 ，使用第二种药物可有13%达到无发作
，而进一步使用第三种或以上的药物，能发到无发作的概率仅为1-3% 。尽管如此 ，近年来还是有一些新型的药物可以尝试
。如：靶向基因型用药：如mTOR抑制剂（依维莫司）治疗TSC相关癫痫；新型抗癫痫发作药物如：大麻二酚（CBD）、芬氟拉明对Lennox-Gastaut综合征的发作减少率达28-40%以上。加奈索酮用于与CDKL5缺乏症相关的癫痫发作，经过12个月治疗
，患者主要运动性癫痫发作频率平均降低49.6% 。

2.生酮饮食：代谢疗法的百年回归

严格的高脂肪 、低碳水化合物饮食可改变脑能量代谢，对GLUT1缺陷症
、苯丙酮尿症患儿疗效显著
。研究显示 ，30%的难治性患儿通过生酮饮食实现发作减少＞50%。

3.外科手术：从“最后选择
”到早期干预

儿童难治性癫痫
，一旦有手术指证，则建议尽快评估、手术 。

切除性手术：如颞叶切除术对海马硬化患儿的无发作率可达60%-80%；

SEEG电极引导的射频热凝：微创手术 ，通过颅骨上打开一个笔芯大小的小洞
，将电极植入到大脑，监测癫痫发作后 ，利用电极毁损癫痫病灶或者癫痫网络的关键节点
，达到治疗癫痫的目的，据统计 ，该方法可使得60%左右的患者不再发作
。

图中圆圈内白色部分为SEEG引导下的热凝毁损的微创病灶
，术后达到无发作

激光消融（LITT）：微创技术治疗深部病灶（如下丘脑错构瘤），并发症风险低于开颅手术。

4. 神经调控技术：电与磁的精准干预

迷走神经刺激术（VNS）：通过颈部植入装置调节脑电活动 ，长期使用可减少发作频率30-50%；

反应性神经刺激（RNS）：闭环系统实时检测并中断异常放电，适合局灶性癫痫中的多灶性癫痫 。?

5. 基因治疗与干细胞：未来曙光

CRISPR基因编辑疗法剑指致病源头
，通过纠正错误的基因序列来从头根治疾病。新型基因疗法，只在过度活跃的细胞中启动表达（起作用） ，而在正常细胞中则不表达（不起作用）
，由此成功地区分了异常脑细胞和正常脑细胞，并进步针对异常活跃的细胞进行针对性的治疗
。AAV病毒载体可将正常基因导入突变神经元 ，已在动物模型中成功纠正SCN1A缺陷。?

药物难治性癫痫治疗决策树：?

五 、家庭护理：守护孩子的生活质量

1. 发作急救：关键5分钟

保持侧卧位
，防止误吸；勿要掐人中
、勿往口鼻塞异物、勿强压抽搐中的肢体，以免造成不必要的伤害 。同时尽量记录发作形式与时长 ，使用视频拍摄等提供给医生材料做辅助诊断；

若发作＞5分钟
，立即使用直肠地西泮或地西泮鼻喷
。

2. 认知与行为管理

定期评估发育水平，可介入语言 、作业治疗等康复手段 ，应对注意力缺陷或多动
，可尝试行为疗法而非盲目用药。?

3. 心理支持：打破病耻感

通过患儿互助小组、心理辅导帮助孩子建立自信 。家长需避免过度保护，鼓励参与适龄活动 ，重返社会
。?

结语

儿童难治性癫痫的治疗是一场需要医患携手的长跑。尽管挑战重重，但每一次医学突破都在改写命运 。通过早期识别
、精准干预与全程管理
，越来越多的孩子正走出癫痫阴影，拥抱完整人生
。记住 ，永不放弃希望——因为科学永远在前进。?

作者：叶晓来 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心功能神经科